Carl Johnson keert na vijf jaar terug uit Liberty City. Na de tragische dood van zijn broer, Brian, verliet Carl zijn buurt, de getto van San Andreas. Zijn andere broer, Sweet Johnson, beschuldigde Carl voor de dood van hun klein broertje broer. Hierna vervreemden ze van elkaar, tot de dag dat hun moeder komt te overlijden. Carl keert terug naar San Andreas voor de begrafenis van zijn moeder. Eenmaal aangekomen vindt Carl zijn familie en zijn oude bende, The Orange Grove Families, volledig in chaos. Sweet en zijn zus, Kendall, vliegen elkaar de haren in. Zijn vroegere crew (Sweet, Smoke en Ryder) hebben hun macht verloren op de straat en hebben nu te maken met problemen zoals rivaliserende gangs en interne problemen. Carl en Sweet besluiten de macht van de hun gang te herstellen. Sweet neemt hierbij een leidersrol. Op die manier komen ze in een spiraal van geweld terecht. Carl en zijn gang komen uiteindelijk in een groot avontuur terecht waar ze in contact komen met rivaliserende gangs en 2 corrupte politieagenten, Frank Tenpenr and Eddie Polaski.
Flyboy schreef: *geil*geil* waarom komt da pas zo laat op de pc uit :'(
Rockstargames belooft elke keer opnieuw dat hun nieuwe GTA-titel exclusief voor de Playstation2 zal komen. Later komen ze daarop terug en om niet bedrieglijk over te komen, wachten ze er een jaartje mee (inclusief tijd die de conversie inneemt)
eerlijk gezegd ik speel liever GTA op een ps2 dan op pc.. Op pc is het wel stukken mooier en beter om te schieten maar kvind dat het beter speelt op een ps2 vooral het rijden