In 1947 werd 's werelds meest beruchte inlichtingendienst opgericht, de CIA. De film THE GOOD SHEPHERD ontsluiert de geheimen van veertig jaar CIA door de ogen van één van de oprichters, Edward Wilson.

Edward Wilson (Matt Damon) is een ijverige student aan de universiteit van Yale. Daar wordt hij gerekruteerd door het geheime genootschap Skull and Bones, een kweekvijver voor toekomstige wereldleiders. Zijn scherpe geest, onkreukbare reputatie en zijn oprechte geloof in de Amerikaanse normen en waarden maken van Edward Wilson een uitstekende kandidaat voor een bloeiende carrière bij de overheid en hij wordt tijdens de Tweede Wereldoorlog overgeplaatst naar het OSS (de voorloper van het CIA). Als één van de grondleggers van de CIA, werkend in een organisatie waar je op je hoede moet zijn, wordt Wilsons idealisme al snel op de proef gesteld door een groeiend gevoel van onbehagen. Zijn obsessieve toewijding nemen hem geheel in beslag en natuurlijk lijden zijn persoonlijke relaties, met zijn vrouw (Angelina Jolie), zijn kind en zijn beste vrienden daaronder. Hij vertrouwt niemand meer en raakt verstrikt in zijn eigen web van wantrouwen en achterdochtigheid.